FAPESP em 18/04/2023
Startup paulista está desenvolvendo em parceria com o CNPEM, CIEnP e empresas privadas novos medicamentos derivados de produtos naturais à base de plantas para o tratamento de doenças multifatoriais (Foto: Divulgação/Nintx)
Elton Alisson | Pesquisa para Inovação – A partir de plantas da biodiversidade brasileira pode surgir nos próximos anos uma nova classe de medicamentos para o tratamento de doenças multifatoriais – desencadeadas pela combinação de fatores genéticos e ambientais, como patologias metabólicas, câncer e distúrbios cerebrais, entre diversas outras.
O desenvolvimento desses novos medicamentos derivados de produtos naturais à base de plantas está sendo impulsionado no Brasil por pesquisadores da startup paulista Nintx (Next Innovative Therapeutics) em parceria com instituições como o Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), o Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos (CIEnP) e empresas privadas, como a Adeste e o Grupo Centroflora.
A fim de acelerar a chegada dessas novas terapias ao mercado, a startup recebeu em 2022 um aporte de US$ 3 milhões liderado pela casa de investimentos de capital de risco Pitanga, por meio de seu recém-lançado veículo de investimento, o Pitanga Redux.
Fundada em 2011 pelo cientista Fernando Reinach, o Pitanga investe em startups de base científica e tecnológica (deep techs) com alto potencial de crescimento e já aportou recursos em startups como a argentina Satellogic, que recentemente abriu o seu capital na bolsa de valores norte-americana Nasdaq, e a brasileira I.Systems, apoiada pelo Programa Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE), da FAPESP (leia mais em https://agencia.fapesp.br/17085/).
Entre os acionistas do Pitanga Redux estão os fundadores da Natura &Co, Pedro Passos e Guilherme Leal, Candido Bracher, ex-CEO do Itaú Unibanco e conselheiro do banco, e Eduardo Vassimon, ex-presidente do BBA e presidente do conselho da Votorantim. Leal também investiu diretamente na Nintx por meio de seu family office, a Maraé Investimentos.
“Desde que lançamos o Pitanga Redux, em 2020, já olhamos para mais de 600 projetos de startups e a Nintx foi a que mais nos entusiasmou. Trata-se de uma proposta realmente singular, que combina a riqueza molecular da maior biodiversidade do planeta, cientistas e infraestrutura tecnológica nacionais de ponta e um time de cientistas-empreendedores com rara experiência e histórico de sucesso no desenvolvimento de terapias globalmente inovadoras”, diz Gabriel Perez, gestor do Pitanga Redux e membro do conselho de administração da Nintx.
“Gostamos de investir em empresas que apresentam desafios que envolvam riscos tecnológicos porque são projetos que, inclusive, podem ter retornos mais elevados”, avalia.
Inicialmente o plano de negócios da Nintx está focado em necessidades médicas não atendidas globais em cinco áreas terapêuticas: gastroenterologia, cardiometabólica, imunologia, neurociências e doenças infecciosas.
Em comum, essas áreas terapêuticas abrangem doenças cujos fatores genéticos interagem com os ambientais de forma direta ou indireta via o microbioma intestinal humano – termo que descreve o genoma de todos os microrganismos simbióticos e patogênicos que nos habitam. Noventa e cinco por cento deles residem no intestino.
O microbioma humano é essencial para a homeostase normal do corpo – a estabilidade das funções do organismo –, mas pode desencadear doenças multifatoriais quando em desequilíbrio. Por isso, essas doenças multifatoriais poderiam ser muito beneficiadas pelo conceito de terapia multi-target elaborado pelos pesquisadores da startup, caracterizado por usar moléculas bioativas das plantas não só para modular diretamente os alvos biológicos – algo que tradicionalmente a indústria farmacêutica já faz –, mas também indiretamente via modulação concomitante do microbioma, diz Stephani Saverio, cofundador e membro do conselho de administração da Nintx.
“Queremos desenvolver medicamentos e nutracêuticos à base de plantas da biodiversidade brasileira que tenham impactos importantes no tratamento de necessidades médicas não atendidas, como a síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa, para as quais há uma clara lacuna de opções terapêuticas”, afirma.
Múltiplos alvos
Estudos recentes têm indicado que, além de modular diretamente alvos biológicos, as plantas também pode atingi-los indiretamente por meio do microbioma.
Metabólitos de plantas, por exemplo, podem ser modificados pela ação enzimática do microbioma intestinal, gerando moléculas bioativas. Além disso, o próprio microbioma pode gerar metabólitos, como ácidos graxos de cadeia curta, a partir do processamento de metabólitos de plantas.
A própria composição do microbioma pode ser alterada pela administração de metabólitos de plantas, gerando um aumento da população de microrganismos simbióticos em detrimento dos patogênicos. Todas essas alavancas podem modular alvos biológicos.
O avanço na compreensão desses mecanismos de modulação indireta de alvos biológicos pela modulação do microbioma intestinal pode permitir elucidar, por exemplo, por que os chamados medicamentos fitoterápicos funcionam para alguns pacientes e não para outros uma vez que o microbioma humano tem uma grande variabilidade de pessoa para pessoa, explica Cristiano Guimarães, cofundador e CSO (chief scientific officer) da Nintx.
“O desconhecimento desse efeito via microbioma e a consequente eficácia errática estigmatizaram muito os produtos fitoterápicos, mas não o potencial das plantas. Agora, com o avanço no conhecimento sobre a modulação indireta de alvos biológicos via microbioma, temos uma grande oportunidade de promover uma reemergência de drug discovery [descoberta de novos candidatos a fármacos] centrada em produtos naturais à base de plantas”, avalia.
A fim de avançar no conhecimento de como os produtos naturais podem impactar positivamente o microbioma humano, os pesquisadores da Nintx desenvolveram uma tecnologia proprietária, batizada de xGIbiomics®, que simula o sistema digestivo gastrointestinal e o microbioma humano.
Por meio de inóculos fecais processados, a microbiota de pacientes é inoculada no equipamento, que simula o funcionamento do estômago, do intestino delgado e das três porções do cólon. Dessa forma é possível avaliar o efeito de princípios ativos de plantas na composição e no metabolismo do microbioma por meio de estudos de metagenômica e metabolômica e os caminhos que podem percorrer para que tenham efeito no tratamento de doenças.
“Essa tecnologia permite entendermos melhor o potencial de um determinado ingrediente natural como modulador do microbioma. Também possibilita pensarmos em formas de protegê-lo mais eficientemente da ação enzimática e de ácidos biliares tensoativos e liberá-lo no local desejado do trato gastrointestinal para que seja adequadamente utilizado pela microbiota residente e desempenhe o papel fisiológico esperado”, diz Miller Freitas, cofundador e CEO da Nintx.
Em parceria com Peter Andersen, acionista do Grupo Centroflora, os fundadores da startup construíram um laboratório de pesquisa, liderado pela pesquisadora Katia Sivieri, para abrigar a tecnologia no centro de pesquisa e desenvolvimento da empresa no Techno Park, em Campinas, no interior de São Paulo. O empresário se tornou sócio e completou a rodada de investimento-semente da Nintx.
Uma das empresas com maior experiência no mundo em produção de extratos de plantas, o Grupo Centroflora e a startup também anunciaram em janeiro deste ano que identificaram uma planta herbácea da floresta amazônica para combater uma doença multifatorial global em uma área terapêutica não revelada.
Pelo acordo, após a conclusão das etapas conjuntas de descoberta, estudos pré-clínicos e escalonamento e formulação do ativo, a Nintx dará continuidade ao desenvolvimento e comercialização da terapia derivada e o Grupo Centroflora terá exclusividade no fornecimento do insumo farmacêutico ativo (IFA) à base da planta.
“Temos certeza de que surgirá uma terapia fantástica dessa colaboração que beneficiará não só pacientes, mas também agricultores familiares e o meio ambiente”, disse Andersen, em comunicado à imprensa.
Em parceria com a Phytobios, uma das empresas do Grupo Centroflora, o CNPEM construiu uma biblioteca de produtos naturais provenientes da bioprospecção de biomas brasileiros, que reúne mais de 7 mil extratos, frações e moléculas de plantas.
Os pesquisadores da Nintx e do CNPEM estão agora colaborando em três projetos para o desenvolvimento de terapias com o conceito multi-target perseguido pela startup.
No CNPEM estão sendo realizados screenings (triagens) da biblioteca a fim de identificar moléculas bioativas que modulem diretamente alvos biológicos de interesse. Já na Nintx, serão realizados screenings no equipamento xGIbiomics® para identificar moléculas bioativas que modulem o microbioma intestinal.
Uso do Sirius
Para elucidar qual molécula presente em um extrato natural interage com o alvo terapêutico, os pesquisadores do CNPEM têm empregado uma série de tecnologias analíticas, como a luz síncrotron – um tipo de radiação eletromagnética extremamente brilhante que permite penetrar e revelar as características da estrutura molecular e atômica para investigação de todo tipo de material.
Em uma das linhas de luz do Sirius, há uma linha de raios X onde é possível obter imagens para visualizar qual molécula está interagindo com a proteína-alvo e fornecer ideias de como pode eventualmente ser transformada em um fármaco.
Por meio da parceria com a Nintx, os pesquisadores do CNPEM produzem cristais das proteínas-alvo, que são embebidos em extratos naturais da biblioteca. Os próprios cristais “pescam” a molécula bioativa do extrato natural, que se difunde e acha o sítio ativo da proteína-alvo.
“Esse processo de cristalografia de raios X e elucidação da estrutura molécula/proteína-alvo demorava meses a anos. Atualmente, com alguns avanços científicos e tecnológicos, como o próprio Sirius, isso pode ser feito em poucos dias”, diz Guimarães.
Um dos projetos da startup com o CNPEM, voltado ao desenvolvimento de um antiviral, está caminhando rapidamente e em breve entrará na fase de late discovery.
“Tem sido necessário, cada vez mais, novas soluções antivirais. Esse projeto com o CNPEM tem potencial para desenvolvermos um fármaco derivado da biodiversidade brasileira muito efetivo, que atue em diferentes alvos”, afirma Saverio.
Dos oito projetos no pipeline da startup hoje o que está em estágio mais avançado é voltado ao uso de um ativo da biodiversidade brasileira para modulação da microbiota intestinal de pacientes com uma doença cardiometabólica não revelada. O projeto é desenvolvido em parceria com a empresa Adeste.
“Temos uma série de projetos que endereçam necessidades médicas não atendidas globais porque queremos eventualmente licenciar esses projetos para as indústrias farmacêuticas internacionais”, diz Guimarães.
