{"id":8799,"date":"2014-09-25T12:16:41","date_gmt":"2014-09-25T15:16:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cnpem.staging.wpengine.com\/?p=8799"},"modified":"2026-03-02T16:30:46","modified_gmt":"2026-03-02T19:30:46","slug":"un-descubrimiento-abre-el-camino-hacia-una-nueva-generacion-de-medicamentos-quimioterapeuticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/un-descubrimiento-abre-el-camino-hacia-una-nueva-generacion-de-medicamentos-quimioterapeuticos\/","title":{"rendered":"Un descubrimiento abre el camino hacia una nueva generaci\u00f3n de medicamentos quimioterap\u00e9uticos"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><a href=\"https:\/\/www.dicyt.com\/noticias\/un-descubrimiento-abre-el-camino-hacia-una-nueva-generacion-de-medicamentos-quimioterapeuticos\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">DICYT<\/a>, 19\/09\/2014<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un nuevo mecanismo de inhibici\u00f3n del proteasoma \u2013un complejo proteico considerado como un blanco terap\u00e9utico contra el c\u00e1ncer\u2013 es el tema de un art\u00edculo publicado en la revista<em> Chemistry &amp; Biology<\/em>. La primera autora del trabajo es la brasile\u00f1a Daniela Trivella, investigadora del Laboratorio Nacional de Biociencias del Centro Nacional de Investigaci\u00f3n en Energ\u00eda y Materiales (LNBio\/ CNPEM).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los resultados de este estudio, llevado a cabo con el apoyo de la FAPESP y con la colaboraci\u00f3n cient\u00edficos de la University of California con sede en San Diego, en Estados Unidos, y de la Technische Universit\u00e4t M\u00fcnchen, de Alemania, abren el camino rumbo al desarrollo de una nueva generaci\u00f3n de drogas quimioterap\u00e9uticas m\u00e1s eficientes y menos t\u00f3xicas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u201cHemos dise\u00f1ado una serie de mol\u00e9culas con base en este nuevo mecanismo identificado. Pretendemos ahora sintetizarlas en colaboraci\u00f3n con la investigadora Marjorie Bruder, tambi\u00e9n del CNPEM, y testar su potencia. El objetivo consiste en optimizar el efecto de inhibici\u00f3n del proteasoma, tornar al compuesto m\u00e1s selectivo a\u00fan para las c\u00e9lulas tumorales y sortear los problemas de resistencia observados en las drogas disponibles en el mercado\u201d, coment\u00f3 Trivella.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El proeteasoma, perteneciente a un tipo de enzimas conocidas como proteasas, es un complejo proteico que se encarga de realizar diversas funciones importantes en el interior de las c\u00e9lulas, tales como la eliminaci\u00f3n de prote\u00ednas da\u00f1adas o no funcionales y la regulaci\u00f3n de procesos de apoptosis (o muerte programada), divisi\u00f3n y proliferaci\u00f3n celular.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Desde la aprobaci\u00f3n del f\u00e1rmaco bortezomib en 2003, qued\u00f3 demostrado que mol\u00e9culas capaces de inhibir a actividad del proteasoma matan a las c\u00e9lulas tumorales con gran eficiencia y tienen un efecto menor sobre las c\u00e9lulas sanas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u201cLas c\u00e9lulas del c\u00e1ncer son m\u00e1s dependientes del proteasoma que las restantes, pues su metabolismo es acelerado y su tasa de divisi\u00f3n y proliferaci\u00f3n es alta; por eso viven en un estado cr\u00f3nico de estr\u00e9s oxidativo y proteico. Terminan sintetizando prote\u00ednas en exceso, muy r\u00e1pido y con baja calidad. El proteasoma es el gran basurero que intenta limpiar la suciedad de la c\u00e9lula tumoral\u201d, coment\u00f3 Trivella.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, a\u00f1adi\u00f3 la investigadora, se sabe que, al inhibir el proteasoma, es posible aumentar las tasas de apoptosis y disminuir las de divisi\u00f3n y proliferaci\u00f3n celular, que se encuentran alteradas en el tumor.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque el bortezomib ha venido siendo empleado exitosamente desde entonces, fundamentalmente en el tratamiento de mieloma m\u00faltiple (c\u00e1ncer de la medula \u00f3sea), la droga presenta efectos colaterales importantes, entre los cuales cobra relevancia la neuropat\u00eda perif\u00e9rica, caracterizada por producir hormigueo, dolor o p\u00e9rdida de sensibilidad en los brazos y piernas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De acuerdo con Trivella, esto sucede porque el quimioterap\u00e9utico inhibe no solamente el funcionamiento del proteasoma, sino tambi\u00e9n el de otras proteasas importantes para el organismo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En 2012 se aprob\u00f3 el f\u00e1rmaco carfilzomib, inspirado en una mol\u00e9cula natural llamada epoxomicina. Pese a ser m\u00e1s selectivo y eficaz contra el c\u00e1ncer, este medicamento inhibe el proteasoma en forma irreversible, tanto en las c\u00e9lulas tumorales como en las sanas, lo que complica su uso prolongado, en raz\u00f3n de su alta toxicidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con el tiempo, coment\u00f3 Trivella, se verific\u00f3 que ciertas mutaciones en el proteasoma y mecanismos bioqu\u00edmicos alternativos le confirieron al tumor resistencia a las drogas disponibles en el mercado. Asimismo, esa primera generaci\u00f3n de inhibidores no tiene mucho efecto en el tratamiento de tumores s\u00f3lidos, lo que limita su aplicaci\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>En busca de alternativas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tambi\u00e9n en 2012, investigadores estadounidenses y brasile\u00f1os aislaron en cianobacterias oriundas del Caribe una mol\u00e9cula natural denominada carmaficina, que posee el mismo grupo reactivo (la fracci\u00f3n de la mol\u00e9cula que interact\u00faa con el proteasoma) del carfilzomib, conocido como epoxicetona.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u201cLas epoxicetonas son inhibidores muy potentes y selectivos del proteasoma, pues interact\u00faan con esta enzima en dos etapas de reacci\u00f3n: la primera es una fase reversible, en tanto que la segunda es irreversible\u201d, explic\u00f3 Trivella.<\/p>\n<p>Con todo, m\u00e1s all\u00e1 de inhibir el proteasoma de manera irreversible, este compuesto presentaba ciertos problemas de inestabilidad qu\u00edmica. Con el objetivo de optimizar su efecto y hallar nuevos grupos reactivos, cient\u00edficos del Scripps Institution of Oceanography, de la University of California en San Diego, desarrollaron una serie de similares sint\u00e9ticos con peque\u00f1as modificaciones estructurales.<\/p>\n<p>Trivella someti\u00f3 a pruebas estos compuestos durante su pasant\u00eda en California, en el marco de su posdoctorado, cuando a\u00fan se encontraba vinculada al Instituto de Qu\u00edmica de la Universidad de Campinas (Unicamp).<\/p>\n<p>\u201cMi misi\u00f3n consist\u00eda en comparar la potencia de los distintos compuestos. En caso de que encontr\u00e1semos algo interesante, iniciar\u00edamos estudios m\u00e1s profundos. A tal fin, se realizaron curvas de concentraci\u00f3n-respuesta, en las cuales se verifica la concentraci\u00f3n de la droga necesaria para causar la inactivaci\u00f3n del 50% del proteasoma (IC50), o en experimentos paralelos, la muerte del 50% de las c\u00e9lulas tumorales en cultivo\u201d, coment\u00f3 la investigadora.<\/p>\n<p>Una de las mol\u00e9culas testeadas ten\u00eda como grupo reactivo una enona y reun\u00eda las caracter\u00edsticas de la carmaficina y de otra mol\u00e9cula natural denominada siringolina, aislada a partir de un pat\u00f3geno de plantas.<\/p>\n<p>\u201cLa siringolina ya hab\u00eda sido reportada como inhibidora irreversible del proteasoma en una \u00fanica etapa de la reacci\u00f3n, con IC50 en el orden de micromolar, lo que no es muy potente. Pretend\u00edamos verificar los efectos de la combinaci\u00f3n del esqueleto qu\u00edmico de la carmaficina con grupos reactivos m\u00e1s similares al de la siringolina. Imagin\u00e1bamos que esa nueva mol\u00e9cula con grupo reactivo enona tendr\u00eda un efecto parecido, pero fue 10 veces m\u00e1s potente que la siringolina\u201d, dijo Trivella.<\/p>\n<p>Al investigar los mecanismos de reacci\u00f3n de la nueva mol\u00e9cula \u2013denominada carmaficina-siringolina enona\u2013, la investigadora verific\u00f3 que, a diferencia de la siringolina y al igual que la epoxicetona, la enona interact\u00faa con el proteasoma en dos etapas, y la segunda reacci\u00f3n es de tipo irreversible.<\/p>\n<p>No obstante, Trivella observ\u00f3 que, en el caso de la enona, la segunda reacci\u00f3n transcurre de forma m\u00e1s lenta, lo que aumenta la duraci\u00f3n de la etapa reversible de la inhibici\u00f3n de la carmaficina-siringolina enona.<\/p>\n<p>\u201cComo la inactivaci\u00f3n irreversible del proteasoma tiene efectos t\u00f3xicos, la mayor ventana de reversibilidad observada para la carmaficina-siringolina enona reducir\u00e1 potencialmente la toxicidad de este nuevo tipo de inhibidores del proteasoma\u201d, dijo Trivella. \u201cEl compuesto presentar\u00eda as\u00ed un equilibrio entre selectividad y potencia.\u201d<\/p>\n<p>Las pruebas de toxicidad a\u00fan est\u00e1n en marcha, seg\u00fan Trivella. Simult\u00e1neamente, se llevaron a cabo estudios mediante el empleo de t\u00e9cnicas de cristalograf\u00eda (que consisten en formar un cristal a base de soluciones concentradas de la enzima de inter\u00e9s purificada y estudiarlo entonces por difracci\u00f3n de rayos X) para develar exactamente c\u00f3mo transcurre la interacci\u00f3n entre el blanco enzim\u00e1tico y el inhibidor carmaficina-siringolina enona.<\/p>\n<p>\u201cDescubrimos que se produce una reacci\u00f3n qu\u00edmica llamada hidroaminaci\u00f3n, que nunca antes se hab\u00eda observado en condiciones fisiol\u00f3gicas. Este tipo de reacci\u00f3n es muy usada por los qu\u00edmicos sint\u00e9ticos en la preparaci\u00f3n de sustancias; pero, normalmente, se hacen necesarias condiciones muy espec\u00edficas de temperatura y de pH, y el uso de catalizadores para que se concrete. Como mecanismo de inhibici\u00f3n enzim\u00e1tica nunca hab\u00eda sido reportado\u201d, dijo Trivella.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Inspirado por ese nuevo mecanismo de inhibici\u00f3n del proteasoma, el grupo del LNBio planea sintetizar y probar una nueva serie de an\u00e1logos de la carmaficina-siringolina enona, para verificar efectos sobre la ventana terap\u00e9utica (la muerte preferencial de c\u00e9lulas tumorales con relaci\u00f3n a las c\u00e9lulas sanas) y evaluar si son capaces de reaccionar tambi\u00e9n con proteasomas resistentes a los inhibidores tradicionales.<\/p>\n<p>Otra meta de Trivella consiste en buscar en la biodiversidad brasile\u00f1a compuestos naturales que puedan servir de inspiraci\u00f3n para el dise\u00f1o de otros tipos de inhibidores del proteasoma.<\/p>\n<p>\u201cNecesitamos un poco de la inspiraci\u00f3n de la naturaleza para ampliar las opciones de grupos reactivos y de estructura de mol\u00e9culas. Al analizar la diversidad qu\u00edmica disponible en nuestra biodiversidad aumentar\u00e1n nuestras posibilidades de hallar alternativas a\u00fan m\u00e1s innovadoras para optimizar propiedades tales como la potencia, la selectividad y la farmacocin\u00e9tica\u201d, afirm\u00f3.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>DICYT, 19\/09\/2014 Un nuevo mecanismo de inhibici\u00f3n del proteasoma \u2013un complejo proteico considerado como un blanco terap\u00e9utico contra el c\u00e1ncer\u2013 es el tema de un art\u00edculo publicado en la revista&hellip;<\/p>\n","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[1163,179],"tags":[],"class_list":["post-8799","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-clipping-cnpem","category-clipping-lnbio","category-1163","category-179","description-off"],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v27.3 - 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