{"id":3673,"date":"2011-03-02T14:45:15","date_gmt":"2011-03-02T17:45:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cnpem.staging.wpengine.com\/?p=3673"},"modified":"2026-03-03T10:14:16","modified_gmt":"2026-03-03T13:14:16","slug":"mutacoes-em-proteina-interferem-no-coracao-em-sindrome-rara","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/mutacoes-em-proteina-interferem-no-coracao-em-sindrome-rara\/","title":{"rendered":"Muta\u00e7\u00f5es em prote\u00edna interferem no cora\u00e7\u00e3o em s\u00edndrome rara"},"content":{"rendered":"

Jornal da Unicamp, em 03\/2011<\/em><\/p>\n

 <\/p>\n

S\u00edndrome de LEOPARD \u00e9 uma desordem heredit\u00e1ria rara caracterizada por anormalidades na pele, cora\u00e7\u00e3o, ouvido interno, craniofacial, entre outras, da qual se tem not\u00edcia de cerca de 500 portadores no mundo todo. Aproximadamente 90% dos portadores desta s\u00edndrome apresentam hipertrofia card\u00edaca, cuja causa \u00e9 a muta\u00e7\u00e3o da prote\u00edna SHP2, uma tirosina fosfatase. T\u00e3o rara quanto a doen\u00e7a \u00e9 a sua descri\u00e7\u00e3o na literatura e nos buscadores da internet. Mas recentemente o assunto ganhou grande repercuss\u00e3o em um artigo cient\u00edfico \u2013 \u201cRapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associated PTPN11 mutation\u201d \u2013 que acaba de ser publicado por pesquisadores da Unicamp, em parceria com pesquisadores da Harvard Medical School, no The Journal of Clinical Investigation (JCI), de alto impacto na \u00e1rea m\u00e9dica. Al\u00e9m do artigo, o trabalho tamb\u00e9m mereceu, na edi\u00e7\u00e3o de fevereiro, destaque em editorial denominado \u201cRAS signaling pathway mutations and hypertrophic cardiomyopathy: getting into and out of the thick of it\u201d, divulgado em\u00a0https:\/\/www.jci.org\/articles\/view\/44972<\/strong><\/a>\u00a0e emhttps:\/\/www.jci.org\/articles\/view\/46399<\/strong><\/a>.<\/p>\n

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Os estudos da fisioterapeuta Talita Miguel Marin, sua autora principal, indicaram um novo caminho de como as muta\u00e7\u00f5es nessa prote\u00edna, escoradas em princ\u00edpios moleculares, realizam interfer\u00eancias no cora\u00e7\u00e3o. A pesquisadora demonstrou que, interferindo nessa via, \u00e9 poss\u00edvel \u201creverter\u201d as altera\u00e7\u00f5es card\u00edacas, que s\u00e3o a principal causa de mortalidade nesses indiv\u00edduos.<\/p>\n

\n

Segundo o cardiologista da Faculdade de Ci\u00eancias M\u00e9dicas (FCM) Kleber Franchini, orientador da tese de doutorado de Talita Marin, rec\u00e9m-defendida dentro do Programa de P\u00f3s-Gradua\u00e7\u00e3o em Fisiopatologia M\u00e9dica da Faculdade, o que se sabia at\u00e9 aqui era que essas muta\u00e7\u00f5es induziam parte da s\u00edndrome, n\u00e3o havendo, por\u00e9m, certeza dos seus efeitos sobre o sistema cardiovascular. Ao estudar a prote\u00edna SHP2, a fisioterapeuta verificou como ela estava implicada nisso e nos genes da hipertrofia card\u00edaca.<\/p>\n

\n

Por esse trabalho ainda, a fisioterapeuta recebeu um pr\u00eamio do Departamento de Cardiologia do Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School e acaba de receber um pr\u00eamio da American Heart Association. A investiga\u00e7\u00e3o, financiada pela Funda\u00e7\u00e3o de Amparo \u00e0 Pesquisa do Estado de S\u00e3o Paulo (Fapesp), foi desenvolvida ao longo do doutorado de Talita Marin no Laborat\u00f3rio de Fisiopatologia Cardiovascular colaborativamente com a Harvard Medical School, Estados Unidos. Os primeiros testes mostraram-se favor\u00e1veis em c\u00e9lulas animais. A ideia \u00e9 definir a abordagem molecular da hipertrofia card\u00edaca porque, em sua maioria, ela acontece devido a uma sobrecarga do cora\u00e7\u00e3o e \u00e0 muta\u00e7\u00e3o g\u00eanica.<\/p>\n

\n

O que se est\u00e1 sugerindo agora \u00e9 a etapa cl\u00ednica de testes em seres humanos. \u201cProvavelmente ser\u00e1 um estudo multic\u00eantrico mundial sediado nos Estados Unidos e talvez contribuamos com alguns pacientes. Pois a expectativa \u00e9 saber como as altera\u00e7\u00f5es na prote\u00edna determinam modifica\u00e7\u00f5es funcionais nas c\u00e9lulas. Isso ainda n\u00e3o sabemos\u201d, afirma Franchini.<\/p>\n

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Terap\u00eautica\u00a0<\/strong>
\nA fisioterapeuta prop\u00f4s ainda um tratamento espec\u00edfico que pode resultar em benef\u00edcio aos portadores dessa s\u00edndrome. Ela constatou que a terap\u00eautica, mesmo sendo conduzida por um per\u00edodo limitado de tempo (quatro semanas), conseguiu reverter a s\u00edndrome em animais, melhorando significativamente as suas fun\u00e7\u00f5es card\u00edacas. Resta saber se tal modelo poder\u00e1 ser replicado igualmente em seres humanos.<\/p>\n

\n

A subst\u00e2ncia que est\u00e1 sendo sugerida, a partir desse estudo, no tratamento da hipertrofia card\u00edaca em pacientes portadores de S\u00edndrome de LEOPARD, \u00e9 a rapamicina, uma droga imunossupressora usada especialmente para evitar a rejei\u00e7\u00e3o de \u00f3rg\u00e3os transplantados. A esperan\u00e7a, informa o cardiologista, \u00e9 fazer este tratamento por um per\u00edo\u00addo suficiente at\u00e9 que se reverta o processo. \u201cUm seguimento maior poder\u00e1 indicar se essa \u00e9 a melhor abordagem ou se \u00e9 preciso buscar vias alternativas de tratamento. Da\u00ed a preocupa\u00e7\u00e3o de Talita estudar a estrutura da prote\u00edna e o que essas muta\u00e7\u00f5es promovem\u201d, frisa Franchini.<\/p>\n

\n

Ele conta que s\u00e3o particularidades dos pacientes que t\u00eam esta s\u00edndrome a lentiginose (manchas na pele), a diminui\u00e7\u00e3o do tamanho corporal, a dismorfia facial (que inclui hipertelorismo \u2013 deforma\u00e7\u00e3o cong\u00eanita do cr\u00e2nio e da face, com afastamento excessivo dos olhos), a ponte nasal plana, a hipertrofia card\u00edaca, o pectus excavatum (peito escavado ou de sapateiro) e o pectus carinado (peito carinado ou de pombo). Contudo, entre estas manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas \u2013 que em geral ocorrem em crian\u00e7as com idade entre tr\u00eas e seis anos \u2013, a hipertrofia card\u00edaca \u00e9 a mais significativa.<\/p>\n

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De acordo com a fisioterapeuta, a hip\u00f3tese que fundamentou esse trabalho veio de um estudo anterior do laborat\u00f3rio publicado na conceituada revista Circulation Research em 2008 \u2013 \u201cSHP2 negatively regulates growth in cardiomyocytes by controlling focal adhesion Kinase\/Src and mTOR pathways\u201d \u2013 que tamb\u00e9m recebeu relevo na revista atrav\u00e9s de um editorial sobre ele. Nesse artigo, o grupo descreveu a import\u00e2ncia da regula\u00e7\u00e3o da atividade da prote\u00edna tirosina quinase e da via Akt\/mTOR pela SHP2 na g\u00eanese da hipertrofia card\u00edaca.<\/p>\n

\n

Talita Marin procurou testar nos modelos da s\u00edndrome de LEOPARD, gerados no Laborat\u00f3rio da professora Maria Irene Kontaridis, titular na Harvard Medical School, se estas vias \u2013 no modelo da doen\u00e7a \u2013 realmente tinham o mesmo comportamento observado in vitro. Notou-se que sim, que a FAK (Quinase de Ades\u00e3o Focal) estava superativada, que a tirosina fosfatase SHP2 estava mutada e que esses animais apresentavam uma severa hipertrofia card\u00edaca que acabava evoluindo para fal\u00eancia card\u00edaca e morte. Os estudos da fisioterapeuta nos EUA duraram um ano.<\/p>\n

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Na hipertens\u00e3o arterial, informa Franchini, a press\u00e3o alta leva a uma sobrecarga do cora\u00e7\u00e3o, que aumenta de tamanho e, posteriormente, entra em fal\u00eancia. No momento, lamenta, n\u00e3o h\u00e1 tratamento para a parte card\u00edaca. Por outro lado, ser\u00e1 poss\u00edvel desenvolver medicamentos pr\u00f3prios para atac\u00e1-los e tratar a hipertrofia, al\u00e9m de \u201cbrecar\u201d sua progress\u00e3o para a insufici\u00eancia card\u00edaca.<\/p>\n

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Talita Marin abordou alguns alvos moleculares cr\u00edticos nesse processo de transforma\u00e7\u00e3o de um sinal mec\u00e2nico em um sinal bioqu\u00edmico e depois ela observou que este mecanismo tinha uma aplica\u00e7\u00e3o mais geral. O cardiologista diz que, apesar de a doen\u00e7a ser rara, a sua import\u00e2ncia n\u00e3o est\u00e1 nisso mas na prova de conceito encontrada em um mecanismo da hipertrofia card\u00edaca sobre o qual se \u00e9 capaz de interferir e obter resposta. A fisioterapeuta salienta ainda que, apesar da raridade de casos de S\u00edndrome de LEOPARD, a manifesta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica mais grave e que oferece risco de morte a esses pacientes \u00e9 a cardiomiopatia hipertr\u00f3fica cong\u00eanita, doen\u00e7a do cora\u00e7\u00e3o com incid\u00eancia de 1 caso para cada 100 crian\u00e7as nascidas e para a qual os autores do trabalho prop\u00f5em tratamento.<\/p>\n

\n

Na s\u00edndrome de LEOPARD, Talita Marin, seu orientador Kleber Franchini e o grupo da professora Maria Kontaridis procuraram descrever os mecanismos moleculares respons\u00e1veis pelas altera\u00e7\u00f5es g\u00eanicas e fenot\u00edpicas do cora\u00e7\u00e3o hipertrofiado. A identifica\u00e7\u00e3o de alguns desses mecanismos permitiu apontar a regi\u00e3o mais sujeita \u00e0 interfer\u00eancia farmacol\u00f3gica, de modo a agir nela para evitar altera\u00e7\u00f5es card\u00edacas. Isso poder\u00e1 auxiliar no tratamento a ser institu\u00eddo.<\/p>\n

\n

Tal s\u00edndrome incide na popula\u00e7\u00e3o em geral. As suas manifesta\u00e7\u00f5es s\u00e3o normalmente relativas \u00e0 insufici\u00eancia card\u00edaca. \u201cTodavia \u00e9 evidente que estudamos a hipertrofia como um determinante futuro de insufici\u00eancia card\u00edaca\u201d, explica Franchini. Os portadores da S\u00edndrome de LEOPARD que t\u00eam hipertrofia card\u00edaca morrem em torno de 45 anos, por fal\u00eancia card\u00edaca. Normalmente, apresentam sintomas como falta de ar, incha\u00e7o no corpo, barriga d\u2019\u00e1gua, cansa\u00e7o e palpita\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

\n

Como as doen\u00e7as cardiovasculares s\u00e3o as doen\u00e7as mais prevalentes da popula\u00e7\u00e3o, j\u00e1 que ela est\u00e1 envelhecendo, esse problema ser\u00e1 cada vez mais incidente, juntamente com o c\u00e2ncer. \u201cEssas doen\u00e7as podem ser usadas como um modelo para generalizar informa\u00e7\u00f5es de como esta c\u00e9lula funciona e de como \u00e9 poss\u00edvel interferir quando ela est\u00e1 doente. Esse \u00e9 um ponto fundamental dentro da Cardiologia\u201d, exp\u00f5e o cardiologista.<\/p>\n

\n

\u00c9 fato que menos de 30% das pessoas que come\u00e7arem a ter sintomas por causa de insufici\u00eancia card\u00edaca estar\u00e3o vivas ap\u00f3s cinco anos. Trata-se de uma doen\u00e7a de alta letalidade, muito maior que v\u00e1rios c\u00e2nceres, com os quais se convivem por pelo menos uma d\u00e9cada. A insufici\u00eancia card\u00edaca tem um agravante: vem sempre associada a uma qualidade de vida muito ruim, determinando que as pessoas passem por consultas m\u00e9dicas frequentes e estejam tomando medicamentos regularmente.<\/p>\n

\n

Achados<\/strong>
\nO trabalho de Talita Marin representa parte de uma linha de pesquisa mais ampla \u2013 intitulada Mecanismos moleculares de hipertrofia em insufici\u00eancia card\u00edaca \u2013 que existe h\u00e1 dez anos na Unicamp e que vem tentando desvendar os mecanismos moleculares envolvidos na hipertrofia card\u00edaca, o que j\u00e1 redundou em diversas publica\u00e7\u00f5es internacionais e somou cerca de 70 trabalhos.<\/p>\n

\n

Na verdade, compara o cardiologista, esta hipertrofia aparece envolvida em situa\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas e patol\u00f3gicas como no caso das doen\u00e7as de v\u00e1lvulas, no infarto do mioc\u00e1rdio e na hipertens\u00e3o arterial. Al\u00e9m disso, \u00e9 um pren\u00fancio de altera\u00e7\u00f5es que levam o indiv\u00edduo a ter insufici\u00eancia card\u00edaca.<\/p>\n

\n

Para ele, a colabora\u00e7\u00e3o com Harvard refor\u00e7a a pujan\u00e7a do ambiente cient\u00edfico da Unicamp, a sua facilidade para se inserir num contexto internacional e a atua\u00e7\u00e3o de sua p\u00f3s-gradua\u00e7\u00e3o, que atrai alunos de excelente qualidade. A pesquisa sobre esse tema come\u00e7ou com o mestrado da pesquisadora.<\/p>\n

\n

O principal achado de Talita Marin foi confirmar sua hip\u00f3tese validada anteriormente em c\u00e9lulas card\u00edacas em cultura, em um modelo animal (LEOPARD), enfatizando que a FAK \u00e9 muito importante e est\u00e1 relacionada \u00e0 g\u00eanese de hipertrofia card\u00edaca. \u201cEncontramos esta prote\u00edna ativada nesse modelo, contudo o que o paper prop\u00f5e \u00e9 um tratamento para essa s\u00edndrome baseado num modelo j\u00e1 proposto em c\u00e9lulas de ativa\u00e7\u00e3o em cascatas de outras prote\u00ednas. Com ele, conseguimos dar visibilidade para a via que a gente acreditava estar sendo crucial para a hipertrofia card\u00edaca\u201d, relata a fisioterapeuta.<\/p>\n

\n

…………………………………………
\nPublica\u00e7\u00f5es
\nTese de Doutorado:<\/strong>\u00a0\u201cEfeito do silenciamento da tirosino-fosfatase Shp2 nas altera\u00e7\u00f5es fenot\u00edpicas dos mi\u00f3citos card\u00edacos e efeito da dele\u00e7\u00e3o e muta\u00e7\u00f5es da Shp2 em cora\u00e7\u00f5es de camundongos submetidos ao estresse mec\u00e2nico\u201d
\nAutora:<\/strong>\u00a0Talita Miguel Marin
\nOrientador:<\/strong>\u00a0Kleber Gomes Franchini
\nUnidade:\u00a0<\/strong>Faculdade de Ci\u00eancias M\u00e9dicas (FCM)
\nFinanciamento:<\/strong>\u00a0Fapesp<\/p>\n

Marin TM, Keith K, Davies B, Conner DA., Guha P, Kalaitzidis D, Wu X, Bauer M, Bronson R, Franchini KG, Neel BG. e Kontaridis MI. Rapamycin normalizes hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD Syndrome-associated PTPN11 mutation. J Clin Invest. doi:10.1172\/JCI44972.<\/p>\n

Marin TM, Clemente CFMZ, Santos AM, Picardi, PK. Pascoal VDB, Lopes-Cendes I, Saad MJA e Franchini KG. Shp2 Negatively Regulates Growth in Cardiomyocytes by Controlling Focal Adhesion Kinase\/Src and mTOR Pathways. Circ. Res., 2008; 103:813-24.<\/p>\n

Oliveira MV, Marin TM, Clemente CF, Costa AP, Judice CC and Franchini KG. SHP-2 regulates myogenesis by coupling to FAK signaling pathway. FEBS Lett, 2009; 583(18):2975-81.<\/p>\n

Franchini KG, Clemente CF, Marin TM. Focal adhesion kinase signaling in cardiac hypertrophy and failure. Braz J Med Biol Res, 2009; 42(1):44-52.<\/p>\n

Judice CC , Marin TM, and Franchini KG. Calcium and the mechanotransduction in cardiac myocytes. Front Biosci (Elite Ed), 2009; 1:189-99.
\n…………………………………………<\/p>\n

\n

 <\/p>\n

Por que S\u00edndrome de LEOPARD?<\/strong><\/p>\n

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As letras deste nome formam a palavra inglesa \u201cleopard\u201d.<\/p>\n

 <\/p>\n

L<\/strong>\u00a0= lentiginose
\nE<\/strong>\u00a0= anormalidades no ecocardiograma
\nO<\/strong>\u00a0= hipertelorismo ocular
\nP<\/strong>\u00a0= estenose da v\u00e1lvula pulmonar
\nA<\/strong>\u00a0= anormalidade de genit\u00e1lia
\nR<\/strong>\u00a0= retardo de crescimento
\nD<\/strong>\u00a0= deafness (surdez sensorial ou perda da audi\u00e7\u00e3o devido ao mal funcionamento do ouvido interno)<\/p><\/blockquote>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Jornal da Unicamp, em 03\/2011   S\u00edndrome de LEOPARD \u00e9 uma desordem heredit\u00e1ria rara caracterizada por anormalidades na pele, cora\u00e7\u00e3o, ouvido interno, craniofacial, entre outras, da qual se tem not\u00edcia…<\/p>\n","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[1163,179],"tags":[],"class_list":["post-3673","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-clipping-cnpem","category-clipping-lnbio","category-1163","category-179","description-off"],"acf":[],"yoast_head":"\nMuta\u00e7\u00f5es em prote\u00edna interferem no cora\u00e7\u00e3o em s\u00edndrome rara - 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