{"id":25923,"date":"2022-03-30T21:08:12","date_gmt":"2022-03-30T21:08:12","guid":{"rendered":"https:\/\/cnpem.br\/?p=25384"},"modified":"2026-03-02T15:53:57","modified_gmt":"2026-03-02T18:53:57","slug":"grupo-cria-modelo-que-mimetiza-malformacao-associada-a-epilepsia-grave","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/grupo-cria-modelo-que-mimetiza-malformacao-associada-a-epilepsia-grave\/","title":{"rendered":"Grupo cria modelo que mimetiza malforma\u00e7\u00e3o associada \u00e0 epilepsia grave"},"content":{"rendered":"

Por Ag\u00eancia FAPESP<\/a> em 15\/03\/2022<\/p>\n

Repercuss\u00e3o:<\/strong> Viva Bem Uol<\/a>, Veja Sa\u00fade<\/a><\/p>\n

Luciana Constantino<\/div>\n
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A displasia cortical focal \u00e9 uma malforma\u00e7\u00e3o cerebral respons\u00e1vel por um dos tipos mais graves de epilepsia. O tratamento para esses casos ainda \u00e9 dif\u00edcil, seja pela falta de drogas eficazes ou por dificuldade de acesso a cirurgia. Agora, um novo modelo humano criado por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) a partir de c\u00e9lulas de pacientes abre oportunidades para testar terapias e medicamentos mais espec\u00edficos.<\/span><\/p>\n<\/div>\n

Em parceria com um grupo da Universidade da Calif\u00f3rnia, em San Diego, os cientistas criaram os primeiros modelos de organoides\u00a0(cultura celular 3D que cont\u00e9m tipos de c\u00e9lulas espec\u00edficas do \u00f3rg\u00e3o que se deseja estudar) corticais que mimetizam a displasia cortical focal, caracterizada por uma malforma\u00e7\u00e3o do c\u00f3rtex. Identificaram mecanismos que podem estar envolvidos no surgimento da anomalia ainda durante a forma\u00e7\u00e3o do c\u00e9rebro. Tamb\u00e9m conseguiram obter registros el\u00e9tricos que se aproximam da descarga neuronal associada a crises epil\u00e9pticas em humanos.<\/p>\n

Os resultados foram publicados na revista Brain<\/i>, da Oxford Academic, uma das mais relevantes em neurologia cl\u00ednica e neuroci\u00eancias. Podem contribuir com trabalhos futuros voltados a testar drogas contra a epilepsia grave, aquela que acomete indiv\u00edduos que, mesmo depois de dois anos de uso da medica\u00e7\u00e3o adequada e ou de cirurgia, continuam a ter crises frequentes.<\/p>\n

Os organoides (\u00f3rg\u00e3o desenvolvido in vitro<\/i> que simula a morfologia e o funcionamento de parte do c\u00e9rebro) foram cultivados a partir de c\u00e9lulas da pele de quatro pacientes com epilepsia grave tratados no Hospital de Cl\u00ednicas da Unicamp. Essas c\u00e9lulas foram reprogramadas para se tornar\u00a0c\u00e9lulas-tronco pluripotentes, diferenciando-se, em seguida, em c\u00e9lulas neurais.<\/p>\n

Ao fazer an\u00e1lises morfol\u00f3gicas, moleculares e funcionais dos organoides, o grupo identificou caracter\u00edsticas desta malforma\u00e7\u00e3o cortical, entre elas altera\u00e7\u00e3o na prolifera\u00e7\u00e3o celular, hiperexcitabilidade da rede neuronal, presen\u00e7a de neur\u00f4nios dism\u00f3rficos e de c\u00e9lulas \u201cbal\u00e3o\u201d, chamadas assim por causa de seu formato (parecem h\u00edbridas, tendo o n\u00facleo como se fosse o de um neur\u00f4nio e o citoplasma como o de um astr\u00f3cito).<\/p>\n

\u201cEncontramos altera\u00e7\u00e3o molecular compat\u00edvel com o que se espera em vias celulares relacionadas com desenvolvimento e matura\u00e7\u00e3o de neur\u00f4nios. Tamb\u00e9m demonstramos que \u00e9 poss\u00edvel gerar organoide cortical com atividade el\u00e9trica que se aproxima do que se entende como descarga neuronal associada \u00e0 epilepsia. Portanto, obtivemos um modelo pr\u00f3ximo do que vemos em pacientes, que poder\u00e1, futuramente, ser usado para fazer triagem de medica\u00e7\u00f5es j\u00e1 existentes\u201d, resume Iscia Lopes-Cendes<\/a><\/strong>, professora da Faculdade de Ci\u00eancias M\u00e9dicas da Unicamp e coautora\u00a0do artigo.<\/p>\n

A pesquisa foi realizada durante o p\u00f3s-doutorado<\/a><\/strong> de Simoni Avansini<\/a><\/strong>, no \u00e2mbito do Instituto Brasileiro de Neuroci\u00eancia e Neurotecnologia<\/a><\/strong> (BRAINN<\/a><\/strong>) \u2013 um Centro de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPID) da FAPESP. O trabalho tamb\u00e9m recebeu financiamento por meio de outros tr\u00eas projetos (17\/50404-1<\/a><\/strong>, 19\/09090-9<\/a><\/strong> e 18\/02967-0<\/a><\/strong>).<\/p>\n

At\u00e9 ent\u00e3o havia uma limita\u00e7\u00e3o para estudos desse tipo de epilepsia em modelos animais, incluindo roedores, porque o c\u00f3rtex cerebral \u00e9 bem diferente do c\u00f3rtex humano e n\u00e3o apresenta esse tipo de malforma\u00e7\u00e3o. \u201cNa \u00e1rea da epilepsia, esse \u00e9 um estudo muito importante. Ao longo de anos foram v\u00e1rias tentativas, com erros e acertos. O resultado coroa a busca da Simoni, que manteve algo importante em um pesquisador: a perseveran\u00e7a\u201d, afirma Lopes-Cendes, que \u00e9 pesquisadora principal no BRAINN.<\/p>\n

Doen\u00e7a neurol\u00f3gica sem cura, a epilepsia afeta cerca de 50 milh\u00f5es de pessoas no mundo, segundo dados da Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade (OMS). Estima-se que no Brasil sejam 2 milh\u00f5es de registros.<\/p>\n

Os pacientes com casos graves chegam a ter entre 40 e 50 convuls\u00f5es por dia, com perda de sentido e queda. O tratamento \u00e9 feito com uma combina\u00e7\u00e3o de medicamentos, que nem sempre funciona. A maior parte das drogas diminui a atividade dos neur\u00f4nios de forma generalizada, controlando as crises, mas provocando muitos efeitos colaterais, como sonol\u00eancia e altera\u00e7\u00e3o de mem\u00f3ria. Outra alternativa \u00e9 a cirurgia, em que \u00e9 retirada a parte do c\u00e9rebro afetada pela malforma\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

As crises n\u00e3o controladas, al\u00e9m de ter impacto na rotina do paciente, s\u00e3o um grave risco de morte s\u00fabita e prematura (chegando a ser at\u00e9 tr\u00eas vezes maior do que entre a popula\u00e7\u00e3o geral). Al\u00e9m disso, aproximadamente metade das pessoas adultas com epilepsia tem outros tipos de transtornos, como depress\u00e3o e ansiedade (leia mais em:\u00a0www.who.int\/publications\/i\/item\/epilepsy-a-public-health-imperative<\/a><\/strong><\/i>).<\/p>\n

\u201cConseguimos mimetizar o desenvolvimento do neoc\u00f3rtex e algumas caracter\u00edsticas b\u00e1sicas da displasia cortical focal. A vantagem \u00e9 que obtivemos um modelo humano, mantendo o background<\/i> gen\u00e9tico do paciente. Com o organoide \u00e9 poss\u00edvel estudar cada est\u00e1gio da malforma\u00e7\u00e3o, que come\u00e7a no desenvolvimento do c\u00f3rtex, com repercuss\u00e3o na prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas\u201d, diz Avansini \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP<\/b>.<\/p>\n

Na literatura ainda n\u00e3o est\u00e1 claro como o desenvolvimento cortical anormal pode contribuir para a gera\u00e7\u00e3o de crises epil\u00e9pticas no tecido cortical displ\u00e1sico. Em 2018, outro artigo publicado pelo grupo, resultado do doutorado de Avansini, havia sugerido que a desregula\u00e7\u00e3o na express\u00e3o de um gene chamado NEUROG2<\/i>, importante para o processo de diferencia\u00e7\u00e3o dos neur\u00f4nios e das c\u00e9lulas da glia (astr\u00f3citos, oligodendr\u00f3citos e micr\u00f3glias), teria um papel-chave no desenvolvimento da doen\u00e7a (leia mais em: agencia.fapesp.br\/27733\/<\/a><\/strong><\/i>).<\/p>\n

Amostra<\/b><\/p>\n

Os pesquisadores usaram c\u00e9lulas da pele de quatro pacientes que n\u00e3o responderam ao tratamento com medica\u00e7\u00e3o nem \u00e0 cirurgia. Um deles chegou a passar por tr\u00eas procedimentos cir\u00fargicos que resultaram na redu\u00e7\u00e3o da quantidade de crises, mas ainda sem alcan\u00e7ar o resultado esperado. Os outros tr\u00eas indiv\u00edduos fizeram duas cirurgias, entre eles uma crian\u00e7a que come\u00e7ou com convuls\u00f5es aos 14 meses de idade e teve a parte da fala afetada.<\/p>\n

\u201cNossos dados apontam para uma ruptura molecular na jun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas neuroepiteliais que afetaria alguns neur\u00f4nios que formam a placa cortical, levando a altera\u00e7\u00f5es na rede neural. Essas, por sua vez, tornariam esses pacientes suscet\u00edveis \u00e0 epilepsia\u201d, afirma o professor Alysson Muotri<\/a><\/strong>, da Universidade da Calif\u00f3rnia e um dos autores correspondentes do artigo, em v\u00eddeo<\/a><\/strong> de divulga\u00e7\u00e3o do trabalho.<\/p>\n

Para capturar os registros el\u00e9tricos, os cientistas usaram duas t\u00e9cnicas, sendo uma delas inovadora na \u00e1rea: colocaram o organoide em placa com eletrodos e introduziram o eletrodo dentro do organoide. Esses eletrodos foram desenvolvidos especificamente para a pesquisa.<\/p>\n

O grupo tamb\u00e9m conseguiu trabalhar com organoides de tr\u00eas e\u00a0cinco meses, o que \u00e9 dif\u00edcil de obter porque eles tendem a morrer em pouco tempo por n\u00e3o terem sistema vascular.<\/p>\n

\u201cSomos movidos por desafios. Tive um familiar com epilepsia que faleceu em decorr\u00eancia de uma das crises. Quando vivenciamos isso, sabemos exatamente o que vai no cora\u00e7\u00e3o das fam\u00edlias. Isso \u00e9 o que me move. Conseguimos avan\u00e7ar em muitas coisas, mas ainda \u00e9 preciso fazer mais, a busca continua”, afirma Avansini.<\/p>\n

Segundo a pesquisadora, o pr\u00f3ximo passo \u00e9 buscar entender mais a forma\u00e7\u00e3o da epilepsia e colocar foco na regi\u00e3o proliferativa para entender como as c\u00e9lulas e o circuito se formam. E, se houver altera\u00e7\u00e3o nessa etapa, como \u00e9 poss\u00edvel interferir no sistema para levar a novos tratamentos.<\/p>\n

Agora, Avansini \u00e9 pesquisadora no Laborat\u00f3rio de Bioimagem, dentro do Laborat\u00f3rio Nacional de Bioci\u00eancias (LNBio), institui\u00e7\u00e3o de pesquisa especialmente focada para o uso da luz s\u00edncrotron. O LNBio integra o Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) com outros tr\u00eas laborat\u00f3rios: o Nacional de Luz S\u00edncrotron (LNLS\/Sirius), o Nacional de Biorrenov\u00e1veis (LNBr) e o Nacional de Nanotecnologia (LNNano).<\/p>\n

\u201cNosso CEPID cumpriu a tarefa de produzir boa ci\u00eancia e formar pesquisadores independentes que continuar\u00e3o fazendo boa ci\u00eancia\u201d, completa Lopes-Cendes.<\/p>\n

O artigo Junctional instability in neuroepithelium and network hyperexcitability in a focal cortical dysplasia human model<\/i> est\u00e1 dispon\u00edvel em: https:\/\/academic.oup.com\/brain\/advance-article-abstract\/doi\/10.1093\/brain\/awab479\/6484506?redirectedFrom=fulltext&login=false<\/a><\/strong>.<\/p>\n

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Este texto foi originalmente publicado por Ag\u00eancia FAPESP<\/a> de acordo com a licen\u00e7a Creative Commons CC-BY-NC-ND<\/a>. Leia o original aqui<\/a>.<\/p>\n