{"id":23894,"date":"2021-08-20T19:02:08","date_gmt":"2021-08-20T19:02:08","guid":{"rendered":"https:\/\/cnpem.staging.wpengine.com\/?p=23894"},"modified":"2026-03-12T11:20:43","modified_gmt":"2026-03-12T14:20:43","slug":"descoberta-abre-caminho-para-antiviral-que-impeca-replicacao-do-sars-cov-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/descoberta-abre-caminho-para-antiviral-que-impeca-replicacao-do-sars-cov-2\/","title":{"rendered":"Descoberta abre caminho para antiviral que impe\u00e7a replica\u00e7\u00e3o do Sars-CoV-2"},"content":{"rendered":"

Uol<\/a> em 16\/08\/2021<\/p>\n

Cientistas ligados ao Centro de Pesquisa e Inova\u00e7\u00e3o em Biodiversidade e F\u00e1rmacos (CIBFar) desvendaram detalhes do processo de matura\u00e7\u00e3o da principal enzima envolvida na replica\u00e7\u00e3o do novo coronav\u00edrus, conhecida como 3CL. A descoberta, descrita no Journal of Molecular Biology, facilita a busca de medicamentos capazes de sabotar esse processo logo no in\u00edcio.<\/p>\n

“Em um ano e meio de pandemia, j\u00e1 temos, no m\u00ednimo, meia d\u00fazia de vacinas em uso cl\u00ednico, mas nenhum f\u00e1rmaco com comprovada efic\u00e1cia e seguran\u00e7a. Antiviral \u00e9 mesmo mais dif\u00edcil de desenvolver. Por\u00e9m, ainda que tenhamos bons imunizantes, obter um medicamento para a covid-19 segue sendo muito importante, caso o v\u00edrus escape da vacina”, afirma Glaucius Oliva, coordenador do CIBFar – um Centro de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPID) da FAPESP sediado no Instituto de F\u00edsica de S\u00e3o Carlos da Universidade de S\u00e3o Paulo (IFSC-USP).<\/p>\n

No artigo, os cientistas descrevem o mecanismo molecular pelo qual a principal protease do Sars-CoV-2 – enzima respons\u00e1vel pela multiplica\u00e7\u00e3o do v\u00edrus – se autoprocessa, tornando-se ativa para replicar o material gen\u00e9tico do pat\u00f3geno (RNA) dentro da c\u00e9lula hospedeira.<\/p>\n

“Quanto mais entendemos o metabolismo do v\u00edrus e suas etapas de replica\u00e7\u00e3o, mais facilmente conseguimos vislumbrar alvos nesse processo para, ent\u00e3o, desenvolver mol\u00e9culas capazes de trav\u00e1-lo logo no come\u00e7o”, diz Gabriela Noske, doutoranda do CIBFar e primeira autora do artigo.<\/p>\n

Segundo Oliva, trata-se de um estudo de ci\u00eancia b\u00e1sica, mas com aplica\u00e7\u00f5es imediatas. “Diferentemente do que observamos em outros v\u00edrus, como o zika, o dengue ou o da febre amarela, no novo coronav\u00edrus a protease n\u00e3o atua de forma monom\u00e9rica [como uma mol\u00e9cula isolada]. Para que ela se ative e passe a multiplicar o RNA do Sars-CoV-2, ela precisa ser dim\u00e9rica, ou seja, \u00e9 necess\u00e1rio um par de c\u00f3pias da protease para que ela possa cortar a si mesma e \u00e0s outras prote\u00ednas respons\u00e1veis pelo metabolismo do v\u00edrus dentro da c\u00e9lula”, explica.<\/p>\n

Oliva lidera um projeto multidisciplinar, apoiado pela FAPESP, que re\u00fane pesquisadores do Instituto de Ci\u00eancias Biom\u00e9dicas (ICB-USP), do Instituto de Qu\u00edmica de S\u00e3o Carlos (IQSC-USP), da Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas de Ribeir\u00e3o Preto (FCFRP-USP), da Universidade Estadual Paulista (Unesp) e da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) na busca de antivirais para o tratamento de covid-19 (leia mais em: agencia.fapesp.br\/33270\/).<\/p>\n

O RNA do Sars-CoV-2 \u00e9 protegido por um “envelope” formado por lip\u00eddios e prote\u00ednas – entre elas a famosa spike, ou esp\u00edcula, que comp\u00f5e a estrutura de coroa que d\u00e1 nome \u00e0 fam\u00edlia Coronaviridae. Quando o v\u00edrus invade a c\u00e9lula e \u00e9 englobado por ela, o RNA \u00e9 liberado da c\u00e1psula.<\/p>\n

Dentro da c\u00e9lula, o objetivo principal do v\u00edrus \u00e9 se multiplicar. Nessa fase, as prote\u00ednas estruturais deixam de ter fun\u00e7\u00e3o fundamental (transporte do RNA e evas\u00e3o do sistema imune) e entram em cena as chamadas prote\u00ednas n\u00e3o estruturais, respons\u00e1veis pelo metabolismo viral dentro do hospedeiro.<\/p>\n

“O microrganismo precisa fazer c\u00f3pias de seu RNA. Como ele n\u00e3o tem todos os mecanismos para isso, precisa sequestrar algumas fun\u00e7\u00f5es da c\u00e9lula invadida. Outras fun\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas, espec\u00edficas do v\u00edrus, cabem \u00e0s prote\u00ednas n\u00e3o estruturais, como a protease principal e outras 15 mol\u00e9culas. Nosso estudo teve como enfoque a protease principal”, conta Andr\u00e9 Godoy, coautor do artigo e pesquisador do IFSC-USP.<\/p>\n

Godoy explica que, enquanto as prote\u00ednas estruturais costumam servir de alvo para o desenvolvimento de vacinas, as n\u00e3o estruturais s\u00e3o usadas como refer\u00eancia para os medicamentos antivirais. \u00c9 o caso dos coquet\u00e9is usados no tratamento da Aids, que t\u00eam como um dos alvos a protease do HIV.<\/p>\n

A descoberta de que a protease principal do novo coronav\u00edrus passa por diferentes fases at\u00e9 se tornar madura e, ent\u00e3o, favorecer a multiplica\u00e7\u00e3o do Sars-Cov-2 na c\u00e9lula infectada s\u00f3 foi poss\u00edvel gra\u00e7as a uma investiga\u00e7\u00e3o realizada na mais complexa estrutura cient\u00edfica do pa\u00eds.<\/p>\n

No ano passado, o experimento realizado por Godoy e a pesquisadora Aline Nakamura inaugurou a primeira esta\u00e7\u00e3o de pesquisa do\u00a0Sirius<\/b>\u00a0– o\u00a0acelerador<\/b>\u00a0de part\u00edculas de \u00faltima gera\u00e7\u00e3o que est\u00e1 sendo finalizado no\u00a0Centro Nacional de Pesquisa em Energia\u00a0e Materiais<\/b>\u00a0(CNPEM<\/b>), em Campinas (leia mais em: agencia.fapesp.br\/34396\/).<\/p>\n

Em tr\u00eas dias, com aux\u00edlio de um potente feixe de\u00a0luz\u00a0s\u00edncrotron<\/b>, foi poss\u00edvel determinar a estrutura de mais de 200 cristais de duas prote\u00ednas do novo coronav\u00edrus. Entre elas estava a protease principal, em v\u00e1rias formas e em complexos com v\u00e1rios ligantes.<\/p>\n

“Junto com a spike, a protease principal \u00e9 a prote\u00edna mais estudada no novo coronav\u00edrus. O que n\u00e3o se sabia at\u00e9 ent\u00e3o era como o SARS-CoV-2 processa duas c\u00f3pias dessa enzima para criar, na sua estrutura, a regi\u00e3o chamada de ‘ciclo ativo’, onde consegue processar as outras prote\u00ednas sintetizadas a partir da informa\u00e7\u00e3o contida no genoma viral. Existem outros tipos de v\u00edrus que tamb\u00e9m t\u00eam essa caracter\u00edstica, a inova\u00e7\u00e3o neste estudo est\u00e1 em entender como isso tudo acontece”, informa Godoy.<\/p>\n

Os pesquisadores explicam que, por ser um v\u00edrus de RNA, o Sars-CoV-2 j\u00e1 chega na c\u00e9lula pronto para ser transcrito pela organela chamada ribossomo e, desse modo, produzir prote\u00ednas n\u00e3o estruturais.<\/p>\n

Por\u00e9m, como ele tem uma \u00fanica fita de RNA, antes \u00e9 necess\u00e1rio decodificar todas as prote\u00ednas n\u00e3o estruturais (e estruturais) in\u00fameras vezes. Para isso, ele as produz como uma longa e \u00fanica prote\u00edna (poliprote\u00edna), que depois precisa ser quebrada, formando as 16 mol\u00e9culas respons\u00e1veis pelos mecanismos metab\u00f3licos.<\/p>\n

“Por ser uma estrutura muito mais simples, o RNA do v\u00edrus codifica todas as prote\u00ednas juntas, coladinhas, como se fosse um longo colar de contas. S\u00e3o produzidas nos ribossomos da c\u00e9lula invadida na forma de uma longa poliprote\u00edna, que precisa ser cortada em peda\u00e7os. No entanto, existe um problema: quem corta as prote\u00ednas \u00e9 a protease principal, que tamb\u00e9m est\u00e1 nesse ‘colar de contas’. Portanto, ela precisa dar um jeito de cortar a si pr\u00f3pria e, a partir disso, ir clivando as outras”, explica Oliva.<\/p>\n

As an\u00e1lises com o feixe de\u00a0luz\u00a0s\u00edncrotron<\/b>\u00a0– um tipo de radia\u00e7\u00e3o eletromagn\u00e9tica extremamente brilhante e muito usada em estudos de biologia estrutural – permitiram que os pesquisadores identificassem como a protease principal realiza esse processo. O trabalho revelou que, ao clivar suas duas pontas, a protease principal modifica sua estrutura.<\/p>\n

“Al\u00e9m disso, demonstramos que, para o processamento de uma das pontas [denominada C-terminal], a enzima precisa de um parceiro d\u00edmero, ou seja, uma prote\u00edna igual que consiga clivar a parte da frente. Ela consegue clivar uma ponta sozinha, mas n\u00e3o a outra. J\u00e1 o parceiro [a outra prote\u00edna madura] vai se ligar a essa por\u00e7\u00e3o para ent\u00e3o clivar o que falta”, relata Godoy.<\/p>\n

O processo de matura\u00e7\u00e3o da protease principal, explica o pesquisador, permite que ela saia de um est\u00e1gio em que faz parte de uma longa cadeia de prote\u00ednas, consiga se autoclivar na parte N-terminal, encontrar com outra cadeia dentro da c\u00e9lula, formar um d\u00edmero e fazer o processamento da por\u00e7\u00e3o C-terminal, formando por fim sua estrutura madura e ativa.<\/p>\n

De acordo com o coordenador do CIBFar, a farmac\u00eautica Pfizer est\u00e1 realizando ensaios cl\u00ednicos com um medicamento que pode barrar a protease principal, mas em sua fase madura. A farmac\u00eautica Merck tamb\u00e9m tem um estudo cl\u00ednico com uma mol\u00e9cula que bloqueia outra prote\u00edna n\u00e3o estrutural, chamada polimerase – respons\u00e1vel por sintetizar c\u00f3pias do RNA viral.<\/p>\n

Oliva ressalta que todo f\u00e1rmaco antiviral atua se encaixando em um receptor. “O mundo inteiro est\u00e1 em busca de drogas candidatas que se encaixem na protease, por\u00e9m, olhando a estrutura da enzima j\u00e1 pronta, madura. O que mostramos \u00e9 que existem varia\u00e7\u00f5es de est\u00e1gios anteriores dessa protease que podem ser alvos mais interessantes para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos. \u00c9 como cortar a erva daninha antes que ela cres\u00e7a”, conclui.<\/p>\n

O artigo A Crystallographic Snapshot of SARS-CoV-2 Main Protease Maturation Process pode ser lido em www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0022283621003429.<\/p>\n

Este texto foi originalmente publicado por Ag\u00eancia FAPESP de acordo com a licen\u00e7a Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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