{"id":18317,"date":"2017-05-31T18:47:02","date_gmt":"2017-05-31T18:47:02","guid":{"rendered":"https:\/\/cnpem.staging.wpengine.com\/?p=18317"},"modified":"2022-01-21T15:44:58","modified_gmt":"2022-01-21T18:44:58","slug":"estrutura-cristalina-de-proteina-essencial-ao-virus-zika","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/estrutura-cristalina-de-proteina-essencial-ao-virus-zika\/","title":{"rendered":"Estrutura cristalina de prote\u00edna essencial ao v\u00edrus Zika"},"content":{"rendered":"
\n

Os resultados podem abrir o caminho para medicamentos antivirais de amplo espectro contra ZIKV<\/em><\/p>\n

Embora inicialmente descrito como uma vers\u00e3o moderada da dengue, o surto do v\u00edrus Zika (ZIKV) nas Am\u00e9ricas inesperadamente revelou impactos neurol\u00f3gicos importantes como microcefalia fetal ou outros danos cerebrais cong\u00eanitos quando as mulheres s\u00e3o infectadas durante a gravidez e s\u00edndrome de Guillain-Barre (uma doen\u00e7a em que o sistema imunol\u00f3gico do corpo danifica os nervos) em adultos. Pode ser transmitida tanto pelo vetor inseto quanto pelo contato sexual. Este surto tornou-se uma amea\u00e7a \u00e0 sa\u00fade global, de epidemiologia complexa e impactos neurol\u00f3gicos devastadores, exigindo, portanto, esfor\u00e7os urgentes para o desenvolvimento de novos medicamentos antivirais eficazes e seguros.<\/span><\/p>\n

\"\"<\/a>

Figura 1. Estrutura cristalina da prote\u00edna NS5 RdRp do v\u00edrus Zika. (A) Estrutura de RdRp de ZIKV NS5 com dom\u00ednios de dedos, palma e polegar coloridos em azul, laranja e verde, respectivamente. O priming loop \u00e9 representado em rosa. (B) Vista da superf\u00edcie do ZIKV NS5 RdRp, com setas cor de laranja apontando a entrada do molde de RNA de cadeia simples e a regi\u00e3o de sa\u00edda do RNA de cadeia dupla. Aspartatos catal\u00edticos s\u00e3o representados como esferas verdes \/ vermelhas. A seta tracejada preta mostra o caminho de entrada de NTPs, enquanto a seta preta aponta para a posi\u00e7\u00e3o do s\u00edtio ativo. Em ambas as figuras, os \u00e1tomos de zinco s\u00e3o representados em amarelo.<\/em><\/p><\/div>\n

Um dos principais alvos para a descoberta de f\u00e1rmacos \u00e9 a prote\u00edna n\u00e3o-estrutural 5 (NS5) RNA-dependente RNA-polimerase (RdRp) que \u00e9 codificada nos genomas de todos os v\u00edrus contendo RNA sem fase de DNA e tem um papel central na replica\u00e7\u00e3o de RNA viral.<\/p>\n

Embora os inibidores da polimerase nucleos\u00eddica (NPIs) tenham alcan\u00e7ado sucesso cl\u00ednico no caso de infec\u00e7\u00f5es pelo v\u00edrus da hepatite C (por exemplo, sofosbovir), eles dependem da ativa\u00e7\u00e3o por enzimas quinases do hospedeiro e s\u00e3o potencialmente sujeitos a problemas de toxicidade. Deste modo, n\u00e3o-NPIs s\u00e3o ativamente procurados como inibidores de NS5 RdRp de flavivirus (como os v\u00edrus da dengue, v\u00edrus do Nilo Ocidental, v\u00edrus da febre amarela, entre outros), tendo particularmente como alvo o chamado\u00a0priming loop<\/em>, que regula a liga\u00e7\u00e3o e a polimeriza\u00e7\u00e3o do RNA. Recentemente, v\u00e1rios grupos relataram a descoberta de novos inibidores de RdRp com atividade pan-ser\u00f3tipo contra o v\u00edrus da dengue (DENV). Nestes casos, o uso de estruturas cristalogr\u00e1ficas de raios X foi fundamental para a identifica\u00e7\u00e3o de substancias candidatas para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos [1, 2].<\/p>\n

Recentemente, Andre S. Godoy e colaboradores [3] determinaram a estrutura cristalina do dom\u00ednio RdRp NS5 do ZIKV em alta resolu\u00e7\u00e3o (1,9 \u00c5) e a compararam com as prote\u00ednas hom\u00f3logas do v\u00edrus da dengue de diferentes ser\u00f3tipos para identificar locais alvo adequados para a descoberta de f\u00e1rmacos anti-ZIKV e elucidar as suas propriedades estruturais para a liga\u00e7\u00e3o de f\u00e1rmacos. A estrutura geral \u00e9 semelhante a outro hom\u00f3logo flaviviral, no entanto, com o local alvo do\u00a0priming loop<\/em>, que \u00e9 adequado para NPIs, incluindo uma cavidade \u00a0com volume menor e uma distribui\u00e7\u00e3o de carga local modificada.<\/p>\n

Os cristais isolados foram crio-resfriados em nitrog\u00eanio l\u00edquido e os dados de difra\u00e7\u00e3o de raios X foram coletados na linha de luz MX2 do Laborat\u00f3rio Nacional de Luz Sincrotron (LNLS) usando um comprimento de onda de 1.4586 \u00c5. Apesar das semelhan\u00e7as estruturais com DENV, o ZIKV NS5 RdRp exibe diferen\u00e7as significativas no s\u00edtio de liga\u00e7\u00e3o do\u00a0priming loop<\/em>\u00a0que pode afetar o design de ligantes.<\/p>\n

Essas descobertas podem abrir caminho para a descoberta e o desenvolvimento de f\u00e1rmacos antivirais de amplo espectro contra Flaviviridae, incluindo ZIKV.<\/p>\n

Fontes:<\/strong><\/p>\n

[1] Yokokawa, F. et al. Discovery of potent non-nucleoside inhibitors ofdengue viral RNA-dependent RNA polymerase from a fragment hit using structure-based drug design. J. Med. Chem. 59, 3935\u20133952 (2016). DOI: 10.1021\/acs.jmedchem.6b00143<\/p>\n

[2] Anusuya, S., Velmurugan, D. & Gromiha, M. M. Identification of dengue viral RNA-dependent RNA polymerase inhibitor using computational fragmentbased approaches and molecular dynamics study. J. Biomol. Struct. Dyn. 34,1512\u20131532\u00a0 (2016). DOI: 10.1080\/07391102.2015.1081620<\/p>\n

[3] Andre S. Godoy, Gustavo M.A. Lima, Ketllyn I.Z. Oliveira, Naiara U. Torres, Fernando V. Maluf, Rafael V.C. Guido & Glaucius Oliva. Crystal structure of Zika virus NS5 RNA-dependent RNA polymerase. Nature Communications 8, 14764, 2017. DOI:10.1038\/ncomms14764<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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