Ag\u00eancia FAPESP, 07\/06\/2016<\/p>\n
Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP<\/b> \u2013 Em um artigo<\/a>\u00a0<\/b>publicado na revista Molecular Cell<\/i>, pesquisadores do Laborat\u00f3rio Nacional de Bioci\u00eancias (LNBio) descreveram mecanismos moleculares que regulam a produ\u00e7\u00e3o da enzima glutaminase C (GAC), importante para a metaboliza\u00e7\u00e3o de um \u201ccombust\u00edvel\u201d essencial para a r\u00e1pida prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais.<\/p>\n Segundo os autores, a descoberta pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias contra o c\u00e2ncer.<\/p>\n A investiga\u00e7\u00e3o foi conduzida pelo Grupo de Pesquisas em Metabolismo Tumoral do LNBio, em parceria com cientistas do MD Anderson Cancer Institute, da Universidade do Texas, nos Estados Unidos. O trabalho contou com apoio da FAPESP por meio de Aux\u00edlios Regulares concedidos a Sandra Dias<\/b><\/a>\u00a0e Andre Ambrosio<\/b><\/a>, al\u00e9m da Bolsa de doutorado de Douglas Meira<\/b><\/a>.<\/p>\n \u201cA enzima glutaminase tem a fun\u00e7\u00e3o de converter o amino\u00e1cido glutamina em glutamato. Essa rea\u00e7\u00e3o qu\u00edmica permite \u00e0s c\u00e9lulas usar a glutamina como combust\u00edvel, assim como faz com a glicose, para a produ\u00e7\u00e3o de energia e para a s\u00edntese de amino\u00e1cidos, \u00e1cidos nucleicos e outras macromol\u00e9culas importantes para o seu funcionamento. Como a c\u00e9lula tumoral se prolifera de maneira descontrolada, precisa estar o tempo todo duplicando sua biomassa e, para isso, consumir glutamina \u00e9 essencial\u201d, explicou Ambrosio.<\/p>\n De acordo com o pesquisador, diversas isoformas da enzima glutaminase podem ser encontradas no organismo humano, sendo as mais conhecidas a GAC, a KGA (kidney-type glutaminase) e a LGA (liver-type glutaminase). Embora elas apresentem pequenas diferen\u00e7as em suas cadeias de amino\u00e1cidos, todas catalisam a mesma rea\u00e7\u00e3o qu\u00edmica.<\/p>\n \u201cDados da literatura indicam que a isoforma LGA tem papel na transmiss\u00e3o de est\u00edmulos nervosos no c\u00e9rebro, assim como a KGA \u00e9 importante para a detoxifica\u00e7\u00e3o de am\u00f4nia nos rins. J\u00e1 a isoforma GAC est\u00e1 mais relacionada com o crescimento de tumores e, portanto, entender como sua express\u00e3o \u00e9 regulada tem impacto direto em terapia\u201d, afirmou Dias.<\/p>\n A descoberta de que a isoforma GAC \u00e9 a mais importante para suprir as necessidades metab\u00f3licas das c\u00e9lulas cancerosas foi feita pelo Grupo de Pesquisas em Metabolismo Tumoral do LNBio e publicada<\/b><\/a>\u00a0na revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)<\/i> em 2012.<\/p>\n \u201cMostramos nesse trabalho anterior que a GAC apresenta uma atividade catal\u00edtica muito mais relevante que as demais isoformas e, al\u00e9m disso, sua express\u00e3o est\u00e1 aumentada em c\u00e9lulas tumorais. Mas ainda n\u00e3o se entendia as raz\u00f5es desse aumento, ou seja, qual efeito de reprograma\u00e7\u00e3o estaria favorecendo a superexpress\u00e3o dessa enzima no c\u00e2ncer\u201d, contou Ambrosio.<\/p>\n Ap\u00f3s a divulga\u00e7\u00e3o do trabalho na PNAS, o grupo do LNBio foi procurado pelo m\u00e9dico geneticista George Calin, do MD Anderson Cancer Institute, que vinha se dedicando a investigar mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento de c\u00e2ncer colorretal.<\/p>\n Calin havia descoberto que nesse tipo de tumor era comum a superexpress\u00e3o de um RNA n\u00e3o codificador (que n\u00e3o cont\u00e9m informa\u00e7\u00f5es para a s\u00edntese de prote\u00ednas<\/i>) conhecido como CCAT2.<\/p>\n \u201cEle havia observado, mais especificamente, que uma variante al\u00e9lica de CCAT2, com uma base guanina (G) no lugar de timina (T), estava relacionada com risco aumentado de c\u00e2ncer colorretal. Ele notou ainda que a troca desse nucleot\u00eddeo gerava altera\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas na c\u00e9lula e levantou a hip\u00f3tese de que esse RNA n\u00e3o codificador seria um regulador de glutaminase. Por isso ele nos procurou\u201d, contou Dias.<\/p>\n Colabora\u00e7\u00e3o com sete pa\u00edses<\/b><\/p>\n O encontro resultou em uma colabora\u00e7\u00e3o que envolveu pesquisadores de sete pa\u00edses: Brasil, Estados Unidos, Espanha, Holanda, Cro\u00e1cia, It\u00e1lia e Rom\u00eania. O grupo, supervisionado por Calin e por Dias, demonstrou por meio de diversas t\u00e9cnicas que o RNA CCAT2 com a variante al\u00e9lica interage mais fortemente com um complexo proteico conhecido como CFIm.<\/p>\n \u201cEssas prote\u00ednas do complexo CFIm atuam no RNA transcrito pelo gene que codifica as glutaminases GAC e KGA, sendo capazes de definir, por um processo que chamamos de splicing<\/i> alternativo, qual das duas isoformas ser\u00e1 produzida pela c\u00e9lula\u201d, explicou Dias.<\/p>\n Segundo a pesquisadora, portanto, os dados do trabalho comprovaram que a variante al\u00e9lica de CCAT2 induz um aumento na express\u00e3o de GAC em detrimento da isoforma KGA, favorecendo um maior consumo de glutamina pelas c\u00e9lulas tumorais, levando ao aumento da prolifera\u00e7\u00e3o celular e de met\u00e1stase.<\/p>\n \u201cA partir desse conhecimento, \u00e9 poss\u00edvel pensar em formas de inibir a express\u00e3o da isoforma GAC, pois diversos estudos t\u00eam mostrado que ela \u00e9 um alvo promissor. J\u00e1 h\u00e1 um composto em ensaios cl\u00ednicos de fase I para diferentes tipos tumorais\u201d, contou Dias.<\/p>\n O artigo Allele-Specific Reprogramming of Cancer Metabolism by the Long Non-coding RNA CCAT2 (doi: 10.1016\/j.molcel.2016.01.015)<\/i>, pode ser lido em www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S1097276516000162<\/a><\/b>.<\/p>\n Repercuss\u00e3o: Labnetwork<\/a>;\u00a0Portal da Enfermagem<\/a>; Planeta Universit\u00e1rio<\/a>; ACIESP<\/a>; Portal Jornal Brasil<\/a>; NE10<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Ag\u00eancia FAPESP, 07\/06\/2016 Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Em um artigo\u00a0publicado na revista Molecular Cell, pesquisadores do Laborat\u00f3rio Nacional de Bioci\u00eancias (LNBio) descreveram mecanismos moleculares que regulam a produ\u00e7\u00e3o…<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[1163,179],"tags":[],"class_list":["post-14208","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-clipping-cnpem","category-clipping-lnbio","category-1163","category-179","description-off"],"acf":[],"yoast_head":"\n