{"id":11180,"date":"2015-01-08T16:13:19","date_gmt":"2015-01-08T18:13:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cnpem.staging.wpengine.com\/?p=9478"},"modified":"2022-01-21T17:00:01","modified_gmt":"2022-01-21T20:00:01","slug":"un-estudio-ayuda-a-entender-el-funcionamiento-del-interruptor-de-las-proteinas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cnpem.br\/en\/un-estudio-ayuda-a-entender-el-funcionamiento-del-interruptor-de-las-proteinas\/","title":{"rendered":"Un estudio ayuda a entender el funcionamiento del ‘interruptor’ de las prote\u00ednas"},"content":{"rendered":"
07\/01\/2015,\u00a0DiCYT<\/a><\/div>\n
\n<\/div>\n
En una investigaci\u00f3n difundida en la portada de la revista ‘Science Signaling’ se explica c\u00f3mo transcurre la interacci\u00f3n de una reacci\u00f3n qu\u00edmica conocida como fosforilaci\u00f3n, catalizada por enzimas cinasas<\/div>\n

Las cinasas o quinasas son enzimas que funcionan haciendo las veces de \u201cinterruptores\u201d de las prote\u00ednas, y de esa forma regulan procesos importantes en el organismo, entre ellos la divisi\u00f3n, la proliferaci\u00f3n y la diferenciaci\u00f3n celular.<\/p>\n

Cualquier problema en esa se\u00f1alizaci\u00f3n puede resultar en patolog\u00edas tales como el c\u00e1ncer, inflamaciones o enfermedades cardiovasculares. Por este motivo, aproximadamente una cuarta parte de los esfuerzos de la industria farmac\u00e9utica apunta a desarrollar compuestos capaces de modular la actividad de esas enzimas.<\/p>\n

Un estudio llevado a cabo por cient\u00edficos brasile\u00f1os, y destacado en la portada de la revista\u00a0Science Signaling,\u00a0<\/em>puede llevar a que torne m\u00e1s f\u00e1cil detectar a la prote\u00edna blanco (o sustrato) de una determinada cinasa, una tarea para nada trivial si se considera que en el genoma humano existen m\u00e1s de 500 enzimas distintas de este tipo.<\/p>\n

\u201cCuando logramos identificar al sustrato de una cinasa podemos no s\u00f3lo comprender mejor su funci\u00f3n en el organismo, sino tambi\u00e9n dise\u00f1ar compuestos capaces de modular su acci\u00f3n de manera m\u00e1s selectiva para causar menos efectos adversos\u201d, afirm\u00f3 Deborah Schechtman, docente del Instituto de Qu\u00edmica de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) y coordinadora de la investigaci\u00f3n que cont\u00f3 con el apoyo de la FAPESP.<\/p>\n

Las cinasas, explic\u00f3 Schechtman, son las encargadas de una reacci\u00f3n qu\u00edmica conocida como fosforilaci\u00f3n, que consiste en transferir un grupo fosfato de mol\u00e9culas de alta energ\u00eda como el ATP (trifosfato de adenosina), a la prote\u00edna blanco. Esta reacci\u00f3n puede llevar \u2013dependiendo del caso\u2013 a que se active la prote\u00edna, o a que se desactive, o incluso puede se\u00f1alizar que la mol\u00e9cula debe ser degradada.<\/p>\n

Con todo, para que se concrete esta interacci\u00f3n, la enzima y el sustrato deben encastrarse como si fuesen piezas de un rompecabezas. La prote\u00edna blanco debe tener una secuencia espec\u00edfica de amino\u00e1cidos \u2013denominada t\u00e9cnicamente \u201csecuencia consenso\u201d\u2013 a la cual la cinasa pueda reconocerla.<\/p>\n

\u201cEn las investigaciones anteriores se busc\u00f3 esa secuencia consenso en la estructura lineal de la prote\u00edna [en la cadena de amino\u00e1cidos unidos qu\u00edmicamente entre s\u00ed]. Nuestro trabajo demostr\u00f3 que en algunos casos s\u00f3lo es posible hallarla cuando se observa la estructura tridimensional de la mol\u00e9cula. Es un cambio de paradigma\u201d, afirm\u00f3 Schechtman.<\/p>\n

Para que la prote\u00edna pueda desempe\u00f1ar su funci\u00f3n dentro de la c\u00e9lula, la cadena de amino\u00e1cidos que la compone debe plegarse y asumir una forma tridimensional espec\u00edfica, en un proceso conocido como ovillado.<\/p>\n

Cuando esto ocurre, los amino\u00e1cidos que se encontraban alejados unos de otros en la estructura primaria pasan a acercarse y \u2013en algunos casos\u2013 pueden formar aquello a lo que el grupo de Schechtman denomin\u00f3 consenso estructural, que tambi\u00e9n puede ser reconocido por la cinasa.<\/p>\n

\u201cNosotros confirmamos que los llamados residuos anclas \u2013que forman el consenso que ser\u00e1 reconocido por la cinasa\u2013 son importantes para que se concrete la interacci\u00f3n entre la enzima y el sustrato, y pueden erigirse en objetos del desarrollo de drogas inhibidoras con actividad altamente espec\u00edfica\u201d, afirm\u00f3 Schechtman.<\/p>\n

De acuerdo con la investigadora, los inhibidores actualmente disponibles en el arsenal farmac\u00e9utico impiden la transferencia del grupo fosfato a las prote\u00ednas, pero afectan a las cinasas del organismo de manera indiscriminada, por lo que pueden verse perjudicados ciertos procesos fisiol\u00f3gicos.<\/p>\n

La tubulina<\/strong><\/p>\n

La l\u00ednea de investigaci\u00f3n que llev\u00f3 al descubrimiento publicado en\u00a0Science Signaling<\/em>\u00a0tuvo inicio en un proyecto anterior, tambi\u00e9n apoyado por la FAPESP, en el cual Schechtman procuraba descubrir sustratos de una cinasa conocida como PKC (prote\u00edna cinasa C), implicada en la proliferaci\u00f3n y en la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas madre embrionarias.<\/p>\n

\u201cDescubr\u00ed que la PKC interactuaba con una prote\u00edna llamada tubulina, que participa en el proceso de divisi\u00f3n celular. Entonces nos abocamos a investigar ese sustrato. Mediante el empleo de una t\u00e9cnica conocida como espectrometr\u00eda de masa, detectamos con qu\u00e9 residuo de amino\u00e1cido de la tubulina interactuaba la PKC y nos percatamos de que no hab\u00eda a su alrededor una secuencia consenso de reconocimiento de la cinasa\u201d, coment\u00f3 la investigadora.<\/p>\n

En colaboraci\u00f3n con el grupo del investigador Paulo Sergio Lopes de Oliveira, del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio), Schechtman decidi\u00f3 investigar la estructura tridimensional de la tubulina y encontr\u00f3 aquello a lo que denomin\u00f3 consenso estructural.<\/p>\n

\u201cPara confirmarlo, elaboramos algunas versiones mutadas de la tubulina, con residuos anclas distintos, y observamos que el reconocimiento de la cinasa se ve\u00eda bastante perjudicado\u201d, coment\u00f3 Schechtman.<\/p>\n

El paso siguiente consisti\u00f3 en probar que podr\u00edan hallar el consenso estructural tambi\u00e9n en otras prote\u00ednas y, para ello, los investigadores realizaron un trabajo de modelado.<\/p>\n

\u201cComo se trataba de probar un concepto y existen pocos sustratos conocidos para la PKC, realizamos ese trabajo de modelado con la PKA (prote\u00edna cinasa A), otra cinasa mejor estudiada. De ese modo, nuestra muestra ser\u00eda mayor\u201d, coment\u00f3 Oliveira.<\/p>\n

Los cient\u00edficos analizaron entonces un banco de datos de sitios de fosforilaci\u00f3n de la PKA detectados experimentalmente, hicieron comparaciones con informaci\u00f3n de un banco de estructuras tridimensionales de prote\u00ednas determinadas mediante cristalograf\u00eda y recurrieron al modelado para ver de qu\u00e9 manera quedar\u00edan las secuencias en el espacio en tres dimensiones.<\/p>\n

\u201cModelamos m\u00e1s de mil sustratos de PKA y observamos que en 27 casos los residuos anclas exhib\u00edan tan s\u00f3lo el consenso estructural\u201d, coment\u00f3 Oliveira.<\/p>\n

Los resultados del modelado tambi\u00e9n sugieren que, para que la prote\u00edna sea reconocida por la cinasa, no s\u00f3lo debe estar correcto el orden de los amino\u00e1cidos en la estructura, sino que tambi\u00e9n la distancia entre ellos constituye un factor determinante. Es como si fuesen piezas de un rompecabezas.<\/p>\n

Actualmente, el grupo de Schechtman sigue investigando la prote\u00edna tubulina en un intento por entender cu\u00e1l es el efecto de la fosforilaci\u00f3n que se concreta durante la divisi\u00f3n celular. El objetivo de la investigadora consiste en comprender mejor los procesos moleculares de diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre embrionarias, algo esencial para que se las pueda emplear con mayor seguridad en la terapia celular.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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